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仲博平台用户注册·胃肠病顶级期刊:重磅!伦敦癌症研究中心科学家找到食管癌的软肋,有望拯救近半数的食管癌患者|科学大发现

阅读:2694 作者:匿名 发布时间:2020-01-11 14:49:20

仲博平台用户注册·胃肠病顶级期刊:重磅!伦敦癌症研究中心科学家找到食管癌的软肋,有望拯救近半数的食管癌患者|科学大发现

仲博平台用户注册,8月22日,来自伦敦癌症研究所christopher lord教授的科研团队在胃肠病领域顶级期刊《gut》杂志上刊登了一项关于食管癌治疗的突破性发现(1),他们可能找到了食管癌的软肋。

他们发现,通过使用小分子干扰rna抑制靶向bruton酪氨酸激酶(btk)的活性,可以显著抑制myc/erbb2基因活性上调的食管癌细胞的增殖。同时,研究人员还发现,目前fda已经批准的用于治疗多种癌症的btk抑制剂ibrutinib,同样可以显著抑制食管癌细胞的增殖,并且与小分子干扰rna活性相当。

由于近半数的食管癌患者体内都会出现myc/erbb2基因活性上调(2)。这意味着,近半数的食管癌患者将有望从这一发现中受益。

lord教授

食管癌是一种在发展中国家属常见肿瘤,我国更是食管癌发生大国。2014年世界卫生组织的统计资料显示,我国食管癌患者人数已经占到了全球患者的一半,同时,全球近45万死亡病例中,有49%发生在我国(3)。特别地,河南、四川、福建和广东等都是我国食管癌高发地区,河南安阳、河北邯郸以及晋东南地区食管癌死亡率常年居高不下。

而由于食管癌侵袭性特别强,大多数患者确诊时就已经是中、晚期了,无法进行手术治疗。而就算有小部分患者可以进行手术治疗,食管癌术后的复发率也非常高。此外,除了手术之外,食管癌目前可用的临床治疗方案非常有限。因此,食管癌患者总体的5年生存率只有19%(4)。

食管癌常见的临床症状

食管癌可以分为食管腺癌(eac)以及食管鳞癌(escc)两大类。目前对于eac的治疗有基于顺铂,紫杉烷类,喜树碱类的化疗。同时,化疗无效的eac患者还有一些靶向药物可以选择,例如靶向抗血管内皮生长因子受体的ramucirumab,尽管这些治疗方案的效果并不是很好(5)。

而对于escc,除了化疗之外目前还没有靶向药物被批准用于escc的治疗。也就是说,一旦一线化疗方案失败,将没有任何治疗方案可供escc患者选择。但是,偏偏90%的食管癌患者都属于escc(3)。因此,寻找食管癌治疗新方案是非常必要的,尤其对那些无药可用的escc患者。

lord教授长期致力于食管癌的研究。而为了找到合适的治疗食管癌的药物,lord教授的想法非常“简单粗暴”。既然,癌细胞是由基因突变产生的,同时,癌细胞的生长增殖往往很依赖于某些活性上调的基因,即促癌基因,而正常的细胞不会。那么,这些癌细胞所依赖的基因,以及其控制的下游通路同时也是治疗癌症很有希望的靶点。

而为了找到这些潜在的靶点,lord教授的做法更加“简单粗暴”。首先,lord教授选择了17种常见的食管癌细胞系(包括8中eac细胞系以及9种escc细胞系)进行实验。收集了这17种常见的食管癌细胞的基因数据,并按癌细胞内促癌基因的类型进一步将这些细胞分类。例如,myc基因活性上调的癌细胞归为一类。

随后,lord教授直接用80种临床上常用的或者处于研发后期的抗癌药物来处理这些细胞(这些药物的作用靶点是完全不同的),以收集不同类型的食管癌细胞对于这些药物的敏感性数据。同时,lord教授还找到了714种已知的靶向与癌症相关激酶的小分子干扰rna(6),同样用这些小分子干扰rna处理所有不同类型的细胞,以收集癌细胞对这些激酶调控的基因的依赖性数据。

通过整合这些数据lord教授发现,常见的促癌基因myc活性上调的食管癌细胞对于靶向布btk的小分子干扰rna异常敏感。靶向btk的小分子干扰rna可以显著抑制myc基因活性上调癌细胞的生长增殖。

由于fda已经批准btk抑制剂ibrutinib用于多种的癌症治疗(7,8),同时,已知ibrutinib还能直接抑制促癌基因erbb2的活性(9)。因此lord教授便同时测试了ibrutinib对于myc以及erbb2基因活性上调的食管癌细胞的效果。

结果,lord教授惊喜的发现,ibrutinib与靶向btk的小分子干扰rna效果相似,同样可以显著抑制myc基因活性上调食管癌细胞的生长增殖。不仅如此,对于erbb2基因上调的食管癌细胞,ibrutinib同样有效。

最后,研究人员还发现了ibrutinib抑制myc或者erbb2基因上调癌细胞的机制。ibrutinib可以选择性诱导myc以及erbb2基因活性上调的癌细胞在有丝分裂时,停止在g1期,随后引发癌细胞凋亡,从而发挥抗癌作用。

由于ibrutinib此前已经被fda批准用于其他类型癌症的治疗。所以ibrutinib的安全剂量范围是已知的。因此,lord教授已经开始进行二期临床试验,进一步验证ibrutinib对于myc以及erbb2基因活性上调患者的有效性。

同时,此前的研究表明,erbb2基因在11%的escc患者以及32%的eac患者中活性显著上调。而myc基因活性同样在23%的eac患者以及32%的escc患者体内上调(2)。这意味着,一旦ibrutinib在人体实验中被证明有效,那么近半数的食管癌患者将会从中受益。

总的来说,这一发现无疑是非常重要的。此前研究表明,无论是化疗还是仅有的针对eac的靶向治疗,患者的无进展生存期都在7个月左右(10)。因此,大部分患者在治疗过程中会经历癌症的复发。而此时,占比90%的escc患者已经无药可用。这也可能是食管癌5年生存率如此低的一个重要原因。我们也期待ibrutinib能在针对食管癌的二期临床中取得良好效果。

参考资料:

1.http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314408

2.cancer genome atlas research network. integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma[j]. nature, 2017, 541(7636): 169-175.

3.world cancer report 2014[m]. world health organization, 2014.

4.rustgi a k, el-serag h b. esophageal carcinoma[j]. new england journal of medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.

5.pozzo c, barone c, szanto j, et al. irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase ii study[j]. annals of oncology, 2004, 15(12): 1773-1781.

6.campbell j, ryan c j, brough r, et al. large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines[j]. cell reports, 2016, 14(10): 2490-2501.

7.byrd jc, furman rr, coutre se, et al. targeting btk with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. n engl j med 2013;369:32–42.

8.wang ml, rule s, martin p, et al. targeting btk with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. n engl j med 2013;369:507–16.

9.grabinski n, ewald f. ibrutinib (imbruvicatm) potently inhibits erbb receptor phosphorylation and cell viability of erbb2-positive breast cancer cells. invest new drugs 2014;32:1096–104.

10.bang y j, van cutsem e, feyereislova a, et al. trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of her2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (toga): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[j]. the lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

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